Líffræði

Gömul hugmynd, ný aðlögun líffræði
Líffræði eru ekki ný; Þróun á vaxtarhormóni manna, insúlíni og örvandi efnum til rauðra blóðkorna átti sér stað fyrir áratugum síðan, en markmiðin hafa aukist mikið með nýjum erfðafræðilegum upplýsingum og nýjum skilningi á undirfrumufalli og sjúkdómsferlum. Vísindasvið sem notuð eru við að þróa líffræði eru erfðafræði og próteinfræði, svo og örfylki, frumurækt og einstofna mótefnatækni.

Aukin þekking á erfðafræði og frumuferlum leiðir til hugsanlegra nýrra líffræðilegra (og lyfja) markmiða í hverju skrefi í próteinframleiðsluferlinu. Þetta leiðir til nýrra meðferða sem aftur leiða til nýs skilnings á sjúkdómum.

Líffræði hafa bent á ný markmið til að meðhöndla blóðleysi, slímseigjusjúkdóm, vaxtarskort, sykursýki, dreyrasýki, lifrarbólgu, kynfæravörtur, höfnun ígræðslu og krabbamein. Líffræði spáir fyrir um erfðafræðilega tilhneigingu til sjúkdóma eins og Parkinsonsveiki. Líffræðileg lyf sem ekki eru lyf innihalda ræktaðan vef og ónæmiskerfisbælandi lyf til ígræðslu og vaxtarþættir fyrir enduruppbyggingu vefja til að meðhöndla sjúkdóma eins og fótsár af völdum sykursýki.

Eins og með lyf sem innihalda lítil sameindir eru rannsóknir og þróun lífefna dýr og áhættusöm og endar oft með mistökum. Þó að lyfjafyrirtæki miði við algengustu sjúkdóma og sjúkdóma, hefur líftækni haft tilhneigingu til að miða á erfiðara í meðhöndlun íbúa sem væru of lítil til að lyfjafyrirtæki gætu endurgreitt kostnað við lyfjaþróun. Samt beinast nýrri líffræðileg lyf einnig við útbreidda sjúkdóma, með djúpstæð áhrif: lyf sem kostar $20,000 á ári sem er gagnlegt fyrir 1 einstakling af hverjum 100,000 hefur mun minni áhrif á kostnað heilsuáætlunar uppbygging en $5,000-á ári lyf sem er gagnlegt fyrir 1 af hverjum 100 einstaklingum.

Margar af næstu stórmyndum gætu vel verið líffræðilegar. Tvö sykursýkislyf, Symlin (pramlintide asetat) og Exenatid (tilbúið exendín-4), uppfylla skilgreininguna á líffræðilegu lyfi. Það gera líka einstofna mótefnin og TNF hemlar, sem og æðamyndunarhemlar - eins og nýútgefin Avastin (bevacizumab) og Erbitux (cetuximab).

Lífrænn uppruna líffræðilegra efna
Eins og er er engin einföld leið til að skilgreina öll lyf sem eru talin líffræðileg. Það eru margar fylkingar sem vilja skilgreina líffræði á ýmsan hátt. Sumir myndu beita ströngri skilgreiningu á líffræði sem segir til um að þessar vörur deili tveimur mikilvægum eiginleikum sem aðgreina eðlisfræðilega samsetningu þeirra frá efnafræðilegum efnum: aðeins lifandi kerfi geta framleitt þau og líffræði eru tiltölulega stórar sameindir, með í eðli sínu ólíka uppbyggingu sem getur innihaldið hundruð amínósýrur.

Sumir hópar myndu útvíkka skilgreininguna á líffræðilegum efnum til að ná yfir hvaða efni sem er samsett úr lífrænum sameindum, sama hversu litlar þær eru. Enn aðrir telja að hægt sé að kalla hvaða líffræðilega unnin vara líffræðilega, og enn fleiri telja að allar flóknar sameindir - sama hvernig þær eru framleiddar - ættu að vera í þessum flokki. Önnur myndu innihalda efni sem eru búin til í öðrum lífverum en eru ekki mjög flókin, eins og estrógenhormónin sem eru dregin úr þvagi frá þunguðum hryssum (Premarin).

Sama hvaða skilgreiningu er notuð er líklegt að henni þurfi að breyta þegar nýjar vörur koma á markað. Með nokkrum undantekningum mun þessi grein nota þá skilgreiningu að lífefni séu búin til af annað hvort örveru eða spendýrafrumu og séu stórar flóknar sameindir, sem flestar eru prótein eða fjölpeptíð.

Framleiðsluferli efnalyfja er tiltölulega vel skilgreint, sem gerir kleift að framleiða þessi lyf í einsleitu miklu magni. Líffræði hefur hins vegar flókið framleiðsluferli sem hefur tilhneigingu til að skila litlu magni. Erfitt er að stækka líffræðileg efni frá rannsóknarstofumagni sem notað er til snemmgreiningar og forklínískra prófana yfir í stærri lotur og viðhalda hreinleika vöru og lotu-til-lotu jafngildi.

Líffræði eru oft afar viðkvæm fyrir eðlisfræðilegum aðstæðum (hitastigi, skurðkrafti, efnafasa og ljósi) og ensímvirkni. Þeir þurfa venjulega flóknar lífgreiningar fyrir lotulosun og stöðugleikamat, frekar en efnafræðilegar prófanir á auðkenni og hreinleika.

Hvernig þeir vinna af líffræði
Meðferðarmarkmið líffræðilegs efnis er alltaf gen eða prótein. Sú staðreynd að erfðafræðilegar upplýsingar eru afkóðar á svipaðan hátt meðal allra frumna, óháð tegund, gerir mönnum kleift að rannsaka genvirkni í ormum eða sebrafiskum.

Raðbrigða DNA, mikilvægt ferli til að framleiða líffræðileg efni, krefst þess að einangra DNA úr frumum manna og hugsanlega breyta þeim DNA hluta, setja það í bakteríur eða spendýrafrumu og fá þá lífveru eða frumu til að tjá sig. Nokkur skref taka þátt í þróunarferlinu: staðsetja gen sem kóða fyrir prótein, klóna gen, endurskapa prótein sem tengjast genunum, ákvarða hlutverk próteina í sjúkdómsferlinu og síðan þróa hugsanlega meðferð.

Öll ný prótein sem eru auðkennd gangast undir röð frumugreininga sem veita upplýsingar um hvernig tiltekið prótein breytir líffræðilegu ferli. Lífgreiningar til að ákvarða styrkleika nota líffræðilegar vísbendingar um lifandi lífverur eða vefi. Þetta getur falið í sér vefjaræktun sem byggir á frumum, tjáningartækni með örfylki, útsláttardýralíkön, erfðabreytt dýralíkön og andskynjunar- eða mótefnatækni (td greiningarmótefnagreiningar).

Það er meiri möguleiki á ónæmisviðbrögðum við líffræðilegum lyfjum en efnalyfjum. Sameindir í efnafræðilegum lyfjum eru of litlar til að geta talist ónæmisvaldandi og almennt eru þær ekki viðurkenndar af ónæmiskerfinu sem "innrásarher". Með líffræðilegum lyfjum, allt eftir lyfinu, getur ónæmiskerfi mannsins fljótt greint sameindina og síðan sett upp ónæmissvörun til að hreinsa burt stóra sameind sem það telur aðskotaefni. Þetta getur eyðilagt - eða í mjög sjaldgæfum tilvikum aukið - virkni líflyfsins.

Næstum öll líffræðileg lyf geta framkallað framleiðslu mótefna, þó flest mótefni hafi góðkynja klínískar afleiðingar. Mótefnin geta stafað af örsmáum aðskotahlutum, snertingu við sermi sjúklings eða ensímfall eftir skammta.

Flókin framleiðsla á líffræðilegum efnum
Viðkvæmni líffræðilegra stórsameinda og næmni lifandi frumna sem framleiða líffræðileg efni gefa flóknar framleiðslukröfur fyrir gerjun, smitgát, geymslu og prófun. Þrátt fyrir að virka innihaldsefnið í efnafræðilegu lyfi sé venjulega einstök sameind sem er háð rótgrónum greiningarprófum, fyrir líffræðileg efni, er virki efnisþátturinn oft hluti af stórri stórsameind. Sú stórsameind er aftur á móti breyting á upprunalega próteininu eða fjölpeptíðinu og öðrum líffræðilegum efnum sem eru kannski ekki greinilega auðkennd. Prótein- og fjölpeptíðafurðir geta innihaldið breytilega fléttur, sem þýðir að þær hafa breytilegan fjölda af eins efnisþáttum í sameindunum. Einnig geta líffræðileg efni haft mismunandi yfirborðssykur (glýkósýleringu) eða fellingarmynstur, allt eftir því hvernig þau eru framleidd. Með líffræðilegum lyfjum er einnig möguleiki á örverumengun upphafsefnanna.

Vegna þess að líffræðileg efni eru oft ólík í sameindunum og/eða fjölpeptíðunum sem eru til staðar, hafa þau óhreinindasnið sem fer eftir - og getur verið mismunandi eftir - ferlunum sem notaðir eru til að búa til og prófa hverja lotu. Með líffræðilegum lyfjum verður að skilgreina próteinblönduna og einkenna virka efnið og stuðningsefnin. Með öðrum orðum, varan þarf ekki að vera einsleit ef líffræðilegt efni virkar í gegnum sameindahóp. Blóð, til dæmis, er líffræðilegt efni (samkvæmt flokkun matvæla- og lyfjaeftirlits Bandaríkjanna) sem er ekki samsett úr einni samræmdu sameind.

Þetta er ekki til að gefa til kynna að það sé skortur á gæðaeftirlitsráðstöfunum fyrir líffræðilega framleiðslu; reyndar er bara hið gagnstæða satt. Dæmigert framleiðsluferli fyrir efnafræðilegt lyf gæti innihaldið 40 til 50 mikilvægar prófanir. Ferlið fyrir líffræðilegt lyf gæti innihaldið 250 eða fleiri. Líffræðileg framleiðsla notar sérhæfða ferla sem líkjast ekki alltaf aðstöðu, vélum eða búnaði sem notaður er til að framleiða efnafræðileg lyf. Framkvæmdir og löggilding nýrra aðstöðu er óhóflega dýr og einnig tímafrek. Þetta hjálpar til við að útskýra alþjóðlegan skort á lífframleiðslugetu og kostnaðarmuninn á líffræðilegum og efnafræðilegum lyfjum.